Esta é uma tradução xexelenta do pré-print do artigo dos pesquisadores da Prevent Senior, um trabalho que, se aprovado, poderá revolucionar o tratamento da COVID-19 no mundo inteiro e salvar milhares de vidas.
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04348474?term=NCT04348474&draw=2&rank=1
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Tratamento empírico com hidroxicloroquina e azitromicina para suspeita de casos de COVID-19 acompanhados por telemedicina
Rodrigo Barbosa Esper Mestre, Ph.D., Rafael Souza da Silva Mestre, Fernando Teiichi Costa Oikawa M.D., Ph.D., Marcelo Machado Castro M.D., Álvaro Razuk-Filho M.D., Ph.D., Pedro Benedito Batista Junior M.D., Sergio Wilhelm Lotze M.D., Cleber Nunes da Rocha M.D., Roberto de Sá Cunha Filho M.D., Saulo Emanuel Barbosa de Oliveira M.D, Philipe Leitão Ribeiro, M.D., Valéria Cristina Vigar Martins M.D., Fernando Silva Braga Bueno M.D., Priscila Ligeiro Gonçalves Esper M.D., Eduardo Fagundes Parrillo M.D.
Afiliação / instituição: Instituto Prevent Senior, São Paulo, Brasil
Autor correspondente:
Rodrigo Barbosa Esper Mestre, Ph.D.
dr.rodrigo.esper@preventsenior.com.br
Avenida Lourenço Marques, 158, São Paulo - Brasil
CEP: 04547-100
Telefone: +55 11 999869306
Contagem de palavras: 4803
O número de estudo aprovado pelo Comitê de Ética - CONEP / Plataforma Brasil CAAE: 30586520.9.0000.0008 (Número Parecer: 3.968.699)
Identificador de ClinicalTrials.gov: NCT04348474
Resumo
Antecedentes: A telemedicina pode facilitar a avaliação do paciente com sintomas iniciais de gripe na pandemia do COVID-19, além disso, promove o isolamento social. Hidroxicloroquina e azitromicina estão associadas à redução da carga viral dos pacientes de COVID-19. Este estudo tem como objetivo avaliar se a prescrição empírica de hidroxicloroquina e azitromicina para pacientes com suspeita de COVID-19 é associada à menor necessidade de hospitalização Métodos: Uma equipe de telemedicina avaliou pacientes ambulatoriais com suspeita de COVID-19 com sintomas gripais e, se não houvesse contraindicações, tratamento com hidroxicloroquina e azitromicina foi prescrito após consentimento dos sujeitos. Os pacientes foram monitorados diariamente por consultas de telemedicina. Resultados: Dos 636 pacientes ambulatoriais sintomáticos, 412 iniciaram o tratamento com hidroxicloroquina e azitromicina e 224 recusaram medicamentos (grupo controle). A necessidade de internação foi de 1,9% no grupo tratado e 5,4% no grupo de controle (2,8 vezes maior) e número necessário para tratar foi de 28 (NNT = 28). Naqueles que iniciaram o tratamento antes versus depois do sétimo dia dos sintomas, a necessidade de internação foi de 1,17% e 3,2%, respectivamente. Conclusão: Tratamento empírico com hidroxicloroquina associado a azitromicina para casos suspeitos de infecção por COVID-19 reduz a necessidade de hospitalização (p <0,001).
Financiamento: este estudo não possui nenhum tipo de financiamento
Palavras-chave: SARS-CoV-2; COVID-19; hidroxicloroquina; azitromicina; telemedicina, pandemia.
1. Background
Nas últimas duas décadas, síndromes respiratórias agudas graves foram uma das as ameaças mais críticas à saúde global. Os coronavírus (Mers-CoV, SARS-Cov) são vírus que podem afetar seres humanos e causar infecções e mortes graves em todo o mundo (1).
Em dezembro de 2019, um novo beta-coronavírus, chamado SARS-CoV-2, foi associado a um conjunto de infecções do trato respiratório em Wuhan, província de Hubei, China e se espalhou rapidamente pelos continentes (2). De acordo com a Organização Mundial da Saúde (OMS), o surto foi declarado uma emergência de saúde pública de interesse internacional em 30 de janeiro de 2020 e em 11 de março a OMS anunciou que o surto de COVID-19 é uma pandemia (3).
As características clínicas dos pacientes na China revelaram que comorbidades como diabetes, hipertensão e outras doenças cardiovasculares estavam relacionadas a resultados e altas taxas de mortalidade, com três a quatro vezes mais chances de serem admitidos na unidade de terapia intensiva e ventilação mecânica, em comparação com pacientes livres de comorbidades (4).
O estágio inicial da infecção é caracterizado principalmente por sintomas respiratórios, incluindo febre, tosse, dor de garganta e fadiga (4). Mais tarde, alta replicação viral, alta atividade inflamatória e resposta imune exacerbada levam a uma “tempestade de citocinas”, responsável por complicações, como pneumonia grave e síndrome do desconforto respiratório agudo (5), com maior necessidade de suporte ventilatório e internação em unidade de terapia intensiva (UTI) (1, 6).
A telemedicina tem sido descrita como uma ferramenta potencial para mitigar o impacto de desastres, emergências de saúde e prestação de serviços públicos (7). Países cujos sistemas de saúde já implementaram inovações em telemedicina, como os Estados Unidos, podem responder melhor ao COVID-19, principalmente avaliando a alta de pacientes ambulatoriais de risco (8). "Triagem direta" por telemedicina, descrita como a classificação dos pacientes antes de chegarem ao pronto-socorro, promove isolamento social, considerado de grande importância para o controle de doenças, protegendo pacientes e profissionais de saúde. Telemedicina para o consumidor (ou sob demanda) é uma abordagem do século XXI que permite que os pacientes sejam rastreados eficientemente e possibilita a comunicação entre médicos e pacientes 24/7 através de smartphones ou computadores habilitados com webcam (7, 8).
A cloroquina foi sintetizada pela primeira vez na Alemanha em 1934 e foi usada por décadas como medicamento de primeira linha no tratamento e profilaxia da malária. Visualizações em estudos in vitro relataram que a cloroquina possui atividade antiviral contra vários vírus de RNA, como raiva (9), poliovírus (10), vírus da hepatite A e C (11, 12), Influenza A e B (13, 14), Dengue (15), Zika (16) e recentemente também contra coronavírus (17). O mecanismo de ação inclui bloquear a infecção celular aumentando o pH endossômico e interferindo na glicosilação da célula SARS-CoV2 receptor (18, 19). Segundo relatos chineses, aproximadamente 100 pacientes infectados tratados com cloroquina tiveram um declínio mais rápido da febre, melhoraram as imagens de tomografia pulmonar (TC), com menor tempo de recuperação e sem efeitos adversos graves efeitos observados (20).
A hidroxicloroquina, um derivado da cloroquina, possui um grupo hidroxila no extremidade da cadeia lateral, com farmacocinética semelhante à cloroquina, com rápida absorção gastrointestinal e excreção renal, além de um perfil menos tóxico (21). A hidroxicloroquina também demonstrou inibir a infecção por SARS-CoV-2 in vitro (22). Além disso, Gautret et al (23) em um ensaio clínico não randomizado de rótulo aberto com um pequeno tamanho de amostra relataram que a hidroxicloroquina reduziu significativamente o transporte viral no 6º dia após o tratamento em comparação com o grupo controle. Além disso, adicionar azitromicina à hidroxicloroquina aumentou a eficácia do tratamento. Um estudo randomizado da China também descobriu que pacientes tratados com hidroxicloroquina em comparação com o controle melhorou os achados de imagem pulmonar e menor tempo de recuperação clínica (24).
As atividades antivirais e anti-inflamatórias da cloroquina / hidroxicloroquina podem ser responsáveisl por sua eficácia no tratamento com COVID-19 (19, 25). Além disso, eles são medicamentos bem estudados, com toxicidade limitada (26) e, geralmente, leves e transitórios efeitos (27). O uso de cloroquina por mais de 70 anos como tratamento antimalárico reforça sua segurança para administração aguda. Prescrição longa de hidroxicloroquina para doença reumática também demonstrou a baixa incidência de eventos adversos por períodos de até cinco anos (26). Além disso, o baixo custo da hidroxicloroquina a torna uma opção viável para uso em escala maciça.
A malária é um grave problema de saúde pública no Brasil. Em 2018, havia 190.000 notificações de malária (28, 29) e até 99% de todos os casos ocorreram no Região amazônica (30). Na América do Sul, o Plasmodium vivax é responsável por 71 81% dos casos de malária (31) e a cloroquina continua sendo o tratamento de escolha (32). Como resultado, o Brasil tem uma longa e abrangente experiência no tratamento de pacientes com cloroquina.
Em um cenário pandêmico, uso off-label e consentido de medicamentos com perfis de boa segurança e benefícios potenciais, conforme demonstrado por pesquisas preliminares, devem ser considerados como opções de tratamento. Supondo que a hidroxicloroquina mais azitromicina nos estágios iniciais do COVID-19 possa inibir a replicação viral e prevenir a progressão para formas graves da doença, é racional supor que o tratamento de pacientes no início da infecção viral poderiam ter benefícios potenciais (23), possivelmente diminuindo a necessidade de hospitalização.
No entanto, o fornecimento limitado de testes para detecção de COVID-19 e o tempo para o diagnóstico podem constituir um sério obstáculo ao tratamento de pacientes no início da infecção. Por outro lado, o tratamento empírico tem sido rotineiramente realizado em medicamento, especialmente para infecções graves, quando a antibioticoterapia deve ser escolhida empiricamente, apesar do desconhecimento do patógeno etiológico (33). A estratégia de prescrição empírica do tratamento baseia-se no princípio do risco avaliação versus benefícios para cada caso individual e o perfil de segurança terapêutica deve ser considerado. O uso de hidroxicloroquina e azitromicina no tratamento de pacientes com suspeita de COVID-19 cumpre os princípios do tratamento empírico e pode ser uma abordagem razoável para evitar a doença.
Em uma situação pandêmica crítica, muitas pessoas são infectadas em um curto período tempo, o que pode sobrecarregar significativamente o sistema de saúde. Estratégias para melhorar a acessibilidade a consultas médicas por telemedicina podem ser uma ferramenta fundamental para rastreamento de pacientes com suspeita de COVID-19. Embora poucos dados estejam disponíveis, um tratamento empírico com medicamentos de perfil seguro que demonstraram benefícios potenciais poderia ser uma estratégia pragmática no controle da epidemia, à medida que evidências científicas sejam gradualmente estabelecidas. É de grande importância que os pacientes sejam seguidos de perto, no que diz respeito à segurança e eficácia da intervenção terapêutica.
Dados os pontos discutidos e a situação urgente, este estudo tem como objetivo avaliar se a prescrição empírica de hidroxicloroquina e azitromicina para pacientes com suspeita de COVID-19 está associado a uma menor necessidade de hospitalização.
2. Métodos
População estudada
Os pacientes incluídos no estudo eram residentes na cidade de São Paulo, Brasil, depois que a pandemia foi oficialmente declarada nesta cidade. A epidemiologia positiva para COVID-19 foi definida como morar em uma cidade com mais de 100 casos confirmados de COVID19.
Pacientes ambulatoriais consecutivos com sintomas persistentes de gripe (suspeita de infecção por COVID-19), persistindo por um período igual ou superior a 2 dias, foram os primeiros avaliados pela equipe de telemedicina ou pelo médico do departamento de emergência. Todos os médicos tiveram acesso aos prontuários de todos os sujeitos, como histórico clínico, parâmetros laboratoriais, exames de imagens e eletrocardiogramas. Aqueles que não tiveram necessidade imediata de hospitalização e nenhuma contraindicação para tratamento foram convidados a participar do estudo. Tratamento com hidroxicloroquina associado à azitromicina foi sugerido e prescrito se consentido pelo paciente.
O laboratório de swab não era obrigatório e a tomografia computadorizada de tórax foi realizada de acordo com o julgamento médico.
Os critérios de lesão pulmonar para COVID-19 foram definidos como exames de tomografia computadorizada com a presença de opacidades em vidro fosco em múltiplos lóbulos pulmonares com predominância bilateral e localização periférica (que podem evoluir para a região central). As definições da gravidade da lesão pulmonar de acordo com os aspectos tomográficos foram: (<25% do envolvimento pulmonar), moderado (25% a 50% do envolvimento pulmonar) e alto (> 50% de envolvimento pulmonar).
Todos os pacientes faziam parte do mesmo provedor profissional de saúde, com acesso à mesma rede de hospitais, ambulatórios e clínicas de diagnóstico na cidade de São Paulo-Brasil.
Caso os pacientes precisassem ser encaminhados para o hospital, eles eram avaliados, internados e tratados pela equipe médica aconselhada a seguir o protocolo padrão da instituição.
Os principais critérios de internação foram:
● Condição geral se deteriorando
● Saturação de oxigênio <90%
Critério de inclusão
● Paciente acima de 18 anos e sintomas persistentes semelhantes à gripe > 3 dias, com provável diagnóstico de COVID-19 e nenhuma indicação imediata de hospitalização.
Critérios de exclusão
● Retinopatia relacionada grave
● doença hepática grave
● Miastenia Gravis
● Ampliação conhecida do QT
● Grávida
● insuficiência renal grave
Protocolo de tratamento
Hidroxicloroquina 800mg no primeiro dia e 400mg por mais 6 dias e azitromicina 500 mg uma vez ao dia por cinco dias.
Resultados clínicos
Avaliar se a prescrição empírica de hidroxicloroquina + azitromicina em pacientes ambulatoriais está associada a menor necessidade de hospitalização.
Avaliar a diferença de hospitalização em pacientes tratados antes e depois sétimo dia de observação dos sintomas.
Delineamento do estudo e coleta de dados
Pacientes consecutivos com sintomas semelhantes aos da gripe, sem indicação de hospitalização, foram incluídos e acompanhados pela equipe de telemedicina. Todos os pacientes foram informados de que a eficiência da azitromicina e hidroxicloroquina no tratamento do COVID-19 ainda precisa ser determinada. Eles também foram informados sobre o perfil de segurança dos medicamentos e possíveis efeitos colaterais.
O termo de consentimento foi enviado eletronicamente ao paciente e assinado online, durante a chamada de telemedicina ou presencialmente quando a primeira avaliação foi feita no pronto-socorro. Hidroxicloroquina mais azitromicina foram entregues em casa a todos aqueles que aceitaram o termo e concordaram em usar o medicamento. Uma plataforma de telemedicina, com sistema certificado de conformidade com HIPAA para segurança de dados, foi usada para consultas médicas.
Todos os pacientes foram acompanhados diariamente por consultas de telemedicina até o quinto dia de sintomas; depois disso, os pacientes foram contatados duas vezes por dia até o décimo quarto dia de sintomas iniciais.
O padrão respiratório foi avaliado durante a videoconferência e foi uma ferramenta importante para avaliar a gravidade da doença e orientar a necessidade de hospitalização.
A dispnéia foi definida quando o paciente referiu “uma experiência subjetiva de desconforto respiratório que consiste em sensações qualitativamente distintas que variam em intensidade”.
A melhora da dispnéia durante o acompanhamento foi definida como a melhora total dos sintomas de dispnéia relatados pelo paciente durante o acompanhamento.
Todos os dados dos pacientes foram coletados de prontuários eletrônicos.
Foi definido como o grupo de tratamento pacientes que aceitaram o tratamento com hidroxicloroquina mais azitromicina.
Foi definido como o grupo de controle, pacientes que recusaram e não assinaram o consentimento informado para usar hidroxicloroquina e azitromicina.
Aprovação do comitê de ética
Todos os pacientes forneceram consentimento informado por escrito. O Comitê de Ética aprovou o estudo (CONEP / Plataforma Brasil CAAE: 30586520.9.0000.0008). Todos os procedimentos foram realizados de acordo com a Declaração de Helsinque.
Análise estatística
Os valores são expressos em média e desvio padrão ou mediana, conforme apropriado. As variáveis categóricas foram resumidas em contagens e porcentagens. O teste t de amostra pareada e o teste t de amostra não pareada foram utilizados para comparar médias dentro do grupo de estudo ou entre subgrupos. Os testes do qui-quadrado e exato de Fisher foram utilizados para comparação de variáveis discretas. O número necessário para tratar (NNT) foi calculado pelo inverso da redução absoluta de risco (ARR) expressa como decimal. As variáveis contínuas sem distribuição normal foram comparadas pelo teste U de Mann-Whitney e a correlação entre essas variáveis pelo teste de Spearman. Valores de p < 0,05 foram considerados estatisticamente significantes. A análise estatística foi realizada utilizando o pacote estatístico SPSS 15 (SPSS, Chicago, IL).
3. Resultados
De 26 de março a 4 de abril, 721 pacientes com sintomas semelhantes aos da gripe foram encaminhados ao serviço de telemedicina, destes 85 pacientes não foram acompanhados devido a dificuldades na comunicação técnica e falta de registro. A equipe de telemedicina acompanhou 636 pacientes ambulatoriais consecutivos que apresentavam sintomas semelhantes aos da gripe e podiam ser monitorados. Desses, 224 pacientes (35,2%) recusaram o tratamento proposto, formando o grupo controle; 412 (64,7%) consentiram em iniciar o tratamento com hidroxicloroquina e azitromicina.
O tempo médio de início dos sintomas em que o medicamento foi prescrito foi de 5,2 ± 3,1 dias e o seguimento médio foi de 5,0 ± 2,7 dias. As características clínicas e demográficas dos pacientes estão resumidas na Tabela 1. A idade média foi de 62,5 ± 15,5 anos e 400 (64%) eram do sexo feminino. Além disso, 85 (13,4%) pacientes tinham diagnóstico de diabetes mellitus tipo 2, 168 (26,5%) tinham histórico de hipertensão, 49 (7,7%) eram obesos e 17 pacientes (2,7%) eram fumantes durante o período de inclusão no estudo. As características clínicas basais foram semelhantes entre os grupos, exceto por uma maior taxa de diabetes e derrame prévio no grupo de tratamento (Tabela 1). O grupo de tratamento também teve maior prevalência de 12 sintomas semelhantes aos da gripe do que o grupo controle, como febre, tosse, dispnéia, diarréia, mialgia, coriza e dor de cabeça. A dispnéia no início do estudo foi mais prevalente no grupo de tratamento em comparação aos controles (22,1% versus 16%, p <0,0001) (Tabela 1). Quando avaliamos apenas pacientes com dispnéia, a melhora foi maior no tratamento durante o seguimento (13,5% versus 5,8%, p <0,0001; Tabela 1)
A TC de tórax foi realizada em 251 (60,9%) indivíduos do grupo de tratamento e mostrou que 70,1% tinham imagens sugestivas de COVID-19; 150 (59,7%) pacientes apresentaram acometimento pulmonar leve, 26 (10,4%) moderado e nenhum (0%) apresentou comprometimento pulmonar grave. Apenas 54 (24,1%) TC de tórax foram realizadas no grupo controle e desses 40,7% possuíam imagens sugestivas de COVID-19 (Tabela 2). Todos os pacientes de ambos os grupos que necessitaram de hospitalização apresentaram padrão COVID-19 na TC do tórax.
Não houve efeitos colaterais graves em pacientes tratados com hidroxicloroquina mais azitromicina (Tabela 3). Dois pacientes no grupo de tratamento morreram durante o acompanhamento; a primeira morte foi devido à síndrome coronariana aguda e a segunda morte por câncer metastático.
No grupo de tratamento, 1,9% necessitaram de hospitalização, em comparação com o grupo controle, que foi de 5,4% (p <0,0001). Ou seja, necessidade 2,8 vezes maior de internação em comparação com aqueles sem medicação (Figura 1). Significa uma redução absoluta de risco (RAR) de 3,5% e um número necessário de tratamento (NNT) de 28 para evitar uma hospitalização.
Quando o grupo de tratamento foi estratificado em relação ao dia do sintoma no qual os medicamentos foram iniciados, observamos que os pacientes tratados antes e depois do dia 7 de sintomas necessitaram de menos hospitalização (1,17% e 3,2%, respectivamente p <0,001). Comparando o tratamento precoce (<7 dias de sintomas) com aqueles sem tratamento (grupo controle), o NNT foi de 23 (Figura 2).
4. Discussão
Neste estudo prospectivo, observamos que a avaliação precoce de pacientes suspeitos de COVID-19 por telemedicina associada ao tratamento empírico com hidroxicloroquina e azitromicina é uma estratégia importante que pode impedir a hospitalização.
Pacientes tratados com hidroxicloroquina e azitromicina em comparação com pacientes não tratados tiveram necessidade de hospitalização 2,8 vezes menor . Além disso, a necessidade de hospitalização em pacientes tratados antes e depois do 7º dia de sintomas foi de 1,17% e 3,2%, respectivamente, ou seja, taxa de hospitalização 2,7 vezes menor quando o tratamento foi iniciado mais cedo e taxa de hospitalização 4,6x menor em comparação com pacientes não tratados.
Pacientes hospitalizados com COVID-19 grave têm evidência laboratorial de uma resposta inflamatória exuberante, também descrita como “tempestade de citocinas” com febre persistente, marcadores inflamatórios elevados e citocinas pró-inflamatórias (interleucina-6 [IL-6], dímero D, ferritina, troponina). Esses achados foram associados a uma doença mais grave e a um desfecho ruim (6, 34). A lógica fisiopatológica do nosso estudo é que o início do tratamento empiricamente permite que a hidroxicloroquina e a azitromicina atuem em uma fase mais branda da doença, possivelmente diminuindo a replicação viral e impedindo a progressão para estágios agressivos.
Até o momento, não há evidências robustas de que a prescrição de hidroxicloroquina e azitromicina nos estágios iniciais da doença seja benéfica. Recentemente, um ensaio clínico aberto não randomizado com 20 pacientes com COVID-19 mostrou que o tratamento com hidroxicloroquina por 6 dias está significativamente associado à redução / desaparecimento da carga viral em pacientes com COVID-19 e seu efeito é reforçado pela azitromicina. Além disso, ele mostrou que a hidroxicloroquina é eficaz na remoção da carga viral em pacientes com COVID-19 em apenas três a seis dias. Além disso, foi observada uma diferença significativa entre os pacientes tratados com hidroxicloroquina e controles, iniciando mesmo no dia 3 após a inclusão (23).
Em um estudo de 1014 pacientes em Wuhan que foram submetidos a uma reação em cadeia da polimerase com transcrição reversa (RT-PCR) e tomografia computadorizada de tórax para avaliar o COVID-19, uma TC “positiva” para o COVID-19 (determinada por consenso de dois radiologistas ) apresentou sensibilidade de 97%, utilizando como referência os testes de proteína C reativa (PCR) (35). Esses aspectos reforçam a lógica de que o diagnóstico precoce deve basear-se mais na apresentação clínico-sintomática associada às manifestações radiológicas do que no exame laboratorial, que por si só tem baixa sensibilidade (36). Em nosso estudo, 60,9% dos pacientes do grupo de tratamento foram submetidos à TC de tórax, 70,1% desses apresentaram achados característicos do COVID-19, sugerindo alta probabilidade de COVID-19 em nossa população.
A duração do derramamento viral também é variável e pode depender da gravidade da doença. Em um estudo com 21 pacientes com doença leve (sem hipóxia), 90% repetidamente testaram negativo para RNA viral em swabs nasofaríngeos por 10 dias após o início dos sintomas; os testes foram positivos por um período prolongado em pacientes com doenças mais graves (36). Esses dados enfatizam que o início do tratamento não pode depender apenas de exames laboratoriais, dada a alta taxa de falsos negativos e o atraso na obtenção do resultado. Os resultados da PCR de swab podem levar dias até o diagnóstico, o que pode ser crucial para a evolução clínica do paciente infectado. Liu et al (36) demonstraram que o “período de espera” pode ser crítico para os pacientes entrarem na fase de alta resposta inflamatória e imune, que é muito difícil de reverter, culminando em altas necessidade de hospitalização e taxa de mortalidade.
Pacientes com suspeita de COVID-19 e sintomas leves que não precisam de atendimento de emergência devem ser incentivados a ficar em casa e procurar uma consulta de telemedicina antes de ir a um estabelecimento de saúde. O estado clínico pode ser avaliado durante a videoconferência por testes e a avaliação do padrão respiratório é decisiva para classificar a gravidade e apoiar o processo de tomada de decisão.
Portanto, a telemedicina é uma ferramenta auspiciosa que pode efetivamente fornecer atendimento ao paciente, reduzir a superlotação das unidades de emergência e promover o isolamento social, o que por sua vez não é apenas favorável para impedir a propagação da infecção na população, mas também entre os profissionais de saúde.
É importante ressaltar que o protocolo de tratamento proposto, cujos medicamentos têm potencial benefício para COVID-19 e bom perfil de segurança, foi realizado apenas em face de um cenário de pandemia sem precedentes na história humana recente, em que uma mortalidade extremamente alta entre pessoas com mais de 60 anos e observada em todo o mundo. Acreditamos que, nessa situação extrema, é vital a realização de estudos pragmáticos que possam trazer respostas rápidas à comunidade.
Implicações clínicas
O COVID-19 causou pelo menos 2 milhões de casos confirmados e aproximadamente 128.000 mortes em todo o mundo em 15 de abril de 2020 (37). Pacientes com comorbidades estão especialmente em risco. Em nosso estudo, apesar de os pacientes do grupo de tratamento apresentarem maior prevalência de diabetes, estado de imunossupressão e p-trend para história de acidente vascular cerebral, a necessidade de hospitalização foi menor.
Um tratamento eficaz ainda não foi determinado, mas a hidroxicloroquina mais azitromicina é uma das alternativas mais promissoras para o tratamento do COVID-19. Além disso, seu baixo custo e perfil de segurança tornam razoável o uso em larga escala.
Em nosso estudo, não observamos efeitos colaterais graves relacionados ao tratamento. Uma revisão sistemática (31) analisou a segurança do tratamento com cloroquina para malária não complicada identificou três ensaios (n = 1039) que forneceram dados suficientes sobre eventos adversos (38-40). Eventos adversos não graves, como vômitos, náusea, dor de cabeça e dor abdominal, foram os mais comumente relatados e apenas dois casos foram considerados graves (erupção maculopapular e prurido grave) (38). Nenhum paciente necessitou de hospitalização. A hidroxicloroquina é cerca de 40% menos tóxica que a cloroquina (41) e é considerada pela Organização Mundial da Saúde como um dos medicamentos mais eficazes, seguros e econômicos necessários em um sistema de saúde (42).
No entanto, um dos desafios mais importantes da terapêutica inclui o momento certo para prescrever medicamentos. A fase inicial da doença parece ser a mais racional para iniciar a hidroxicloroquina e a azitromicina e o diagnóstico de COVID-19 não deve se basear apenas na coleta de swab, uma vez que pode atrasar o início do tratamento.
Nosso estudo mostrou uma diminuição robusta na necessidade de hospitalização quando a hidroxicloroquina e a azitromicina foram prescritas nos primeiros dias dos sintomas. Os melhores resultados foram observados quando o tratamento foi prescrito antes do 7º dia dos sintomas iniciais, corroborando a hipótese de que a hidroxicloroquina e a azitromicina podem atuar na replicação viral, conforme relatado em estudos anteriores (22, 43).
O tratamento empírico é realizado rotineiramente em várias doenças médicas, especialmente quando qualquer atraso no início da terapia adequada é potencialmente prejudicial. O presente estudo demonstrou que uma estratégia de tratamento empírico para a pandemia de COVID-19 poderia diminuir significativamente o número de internações. Portanto, pode ser usada como uma estratégia potencial para controlar a epidemia de COVID-19 no mundo. Em nosso estudo, a cada 23 tratamentos empíricos realizados por até 7 dias, reduziu a necessidade de hospitalização de 1 paciente.
Este estudo tem a limitação de ser realizado durante uma pandemia mundial de COVID19. É um estudo de intervenção terapêutica, que avalia o uso prático de dois medicamentos (hidroxicloroquina e azitromicina) com um perfil de segurança bem conhecido. Ainda não existem estudos randomizados, duplo-cegos e controlados por placebo que comprovem a eficácia desses medicamentos no tratamento de COVID-19. Entendemos que, em uma situação excepcional causada pelo estado pandêmico global do COVID-19, a realização de um estudo com medicamentos com efeitos potenciais contra o SARS-CoV-2 e que tenham uma boa segurança agrega valor ao conhecimento científico e à saúde pública.
5. Conclusão
De acordo com nosso estudo, o tratamento empírico com hidroxicloroquina associado à azitromicina para casos suspeitos de infecção por COVID-19 reduz a necessidade de hospitalização.
Colaboradores
RBE: desenvolvimento de protocolo, monitoramento de pacientes, análise estatística, redação e revisão do manuscrito; RS: desenvolvimento de protocolo, monitoramento de pacientes; FTCO: desenvolvimento de protocolo, monitoramento de pacientes, redação e revisão de manuscritos; MMC: desenvolvimento de protocolo, monitoramento de pacientes; IRA: desenvolvimento de protocolo; PBBJ: desenvolvimento de protocolo, revisão de manuscrito; SWL: desenvolvimento de protocolo; CNR: desenvolvimento de protocolo; RSCF: desenvolvimento de protocolo; SEBO: monitoramento de pacientes; PLR: monitoramento do paciente; VCVM: monitoramento do paciente; PLGE: redação e revisão do manuscrito; EFP: desenvolvimento de protocolo, revisão de manuscrito
Declaração de interesses
Todos os autores não têm conflito de interesses.
Agradecimentos
Gostaríamos de agradecer ao Instituto Prevent Senior pelo apoio e financiamento deste estudo.
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